Em um futuro próximo, a cidade de Shijuku vem sofrendo com o aumento dos assassinatos, onde as vítimas perdem seus fluidos corporais. O culpado é conhecido por Ekou, que antes costumava ser Karas, o guardião da cidade, mas sem explicações lógicas, ele passou a vingar da raça humana e também assassinou o antigo Karas que tentava impedi-lo. Yurine é a administradora dos Karas e ela tem a difícil tarefa de escolher dentre eles aquele com capacidade de impedi-lo e proteger a cidade. Otoha é escolhido como novo Karas e inicia-se uma verdadeira caçada em busca de Ekou por toda a cidade. Ekou, também é procurado por Nue, um youkai que luta contra seus semelhantes que estão sob o comando de Ekou.
Esse é um mundo onde ambos os homens e monstros existem. Aqueles que caçam os monstro são chamados de Hunters. Mas num canto pequeno do mundo dos Hunters, existem aqueles chamados Riders que se ligam e coexistem com os monstros. Com sua Kizuna Ishi (Pedra de Afinidade) que os permite despertar o poder oculto nos monstros, Riders vivem em segredo com seus Otomon, os monstros com quem formaram uma conexão.