Nichijou segue a vida cotidiana de várias pessoas na cidade de Tokisadame, concentrando-se principalmente na enérgica Yuuko Aioi, a brilhante e alegre Mio Naganohara, a silenciosa e mortal Mai Minakami, a robô ansiosa Nano Shinonome, sua criadora de oito anos, a Professora, e um gato falante chamado Sakamoto, juntamente com um leque de personagens secundários. Eventos aleatórios e/ou absurdos ocorrem regularmente ao longo da série, geralmente em contraste com as situações completamente mundanas que cada personagem passa.
Após uma série de incidentes que ocorreram entre os dias 14 e 15 de agosto, um grupo de meninos e meninas, cada qual com um poder único, se viu reunido. Os membros se auto-denominam “Mekakushi Dan” (Organização dos Olhos Vendados). O objetivo deles é resolver os mistérios por trás de incidentes, e achar a verdade.
Incessantes terremotos assolam a Terra. Um dia, se descobre que eles são provocados propositalmente por seres mágicos chamados "Espíritos", que querem causar o caos no planeta por não ter nada melhor para fazer. Nosso protagonista, Shido Itsuka, até então não tem nada a ver com isso, até que um terremoto o pega e junto com ele a surpresa: esse "Espírito" é uma linda garota. Se ele não morreu por sorte ao fugir, agora que o bicho vai pegar: sua grande amiga Kotori revela que ele tem o poder de selar os Espíritos, e o ordena fazê-la se apaixonar, se acalmar, e com isso salvar o mundo.