Para Sheldon, infância não é nada fácil. Um gênio da matemática e das ciências, enfrenta dificuldades no cotidiano e uma família 'normal' que busca uma forma de lidar com ele.
Leonard e Sheldon são dois jovens cientistas que moram juntos, sabem tudo de física, mas não parecem saber como se relacionar com mulheres. Seus únicos amigos são Howard e Rajesh, mas tudo pode mudar quando conhecem a nova vizinha, a bela Penny, que logo encanta Leonard.
Bob é um homem de negócios de meia-idade de Detroit que, depois de sofrer um ataque cardíaco, se apaixona por sua enfermeira, uma imigrante nigeriana, e decide convencê-la a lhe dar uma chance.
Christy é uma mãe solteira recém-saída da reabilitação que decide restaurar a ordem em sua vida. Mas sua mãe Bonnie, uma alcoólatra com quem não tinha contato há muitos anos, ressurge e faz com que a tarefa se torne ainda mais complicada.