A história do filme desenrola-se na Europa onde Yoshika Miyafuji que perdeu os seus poderes na última missão das Strike Witches estuda para se tornar médica.
No ano de 1973, uma raça alienígena conhecida como BETA invadiu a Terra, durante 30 anos eles mataram bilhões de humanos e praticamente dominaram a maior parte do continente europeu e asiático. A humanidade desenvolveu armas humanóides conhecidas como TSF (Tactical Surface Fighters) para tentar vencê-los, mas isso apenas atrasava as forças inimigas. Em 2001, o império japonês encontra dificuldade no desenvolvimento dos novos TSF enquanto defende suas terras da invasão. A Nações Unidas enviaram uma proposta de um programa entre os EUA e o Japão para um desenvolvimento mútuo para um novo projeto de TSF, The Prominence Project. E o encontro entre duas pilotos, uma japonesa e outra americana, vão mudar os seus destinos drasticamente.
O ano é 1939 - foi quando os Neuroi apareceram. Ninguém sabia de onde eles vieram ou o que pretendiam, mas o fato era que seus ataques expulsavam as pessoas de suas terras e cidades. Em ordem para obter armamento contra eles, a humanidade criou uma nova arma anti-Neuroi chamada unidade Striker. Usando o poder da magia para lutar contra os monstros, este novo dispositivo melhora e amplifica o poder de garotas com poderes mágicos. Para usar este dispositivo, jovens bruxas de todo o mundo são reunidas para formar uma força-tarefa de elite chamada "501ª esquadra de caça conjunta", popularmente conhecida como "Strike Witches".
No futuro, a água cobriu grande parte da Terra, devido aos efeitos do aquecimento global, e a raça humana passou a viver em cidades flutuantes. A órfã Maia Mizuki, 15 anos, recém-formada do ensino médio, candidatou-se para o emprego na elite Ocean Agency, parte do governo do mundo futurista. Apenas os melhores, mais inteligentes, e fisicamente aptos alunos são escolhidos para a admissão. Mas o seu ideal de vida rapidamente se desfaz. Para sua decepção, Maia inesperadamente fracassa nos exames de admissão, apesar de suas altas notas. Para piorar as coisas, ela é despejada de sua casa, sua carteira é roubada, é tomado como refém, e baleada. É "salva" por duas mulheres (Rena e Shizuka) que fazem parte de uma organização de auxílio aos desempregados não ortodoxa chamada Nereidas (inspirada nas Nereidas da mitologia grega). Sem nenhum lugar para ir, Maia junta-se à Nereidas. Fica encarregada desde capturar criminosos procurados, até recolher gatos abandonados, muitas vezes com resultados inesperados. A palavra Daphne do título, refere-se às últimas palavras da avó de Mia. Brilliant Blue, refere-se ao fato de que este é um mundo coberto por água, com quase nenhuma terra. O mundo é constituído por vastos oceanos, algumas ilhas e cidades flutuantes.
Durante suas férias de verão, na casa de seus avós, Tamai Shiina, uma estudante jovem e alegre, conhece uma estranha criatura. Eles se tornam amigos, e Shiina da a ele o nome de "Hoshimaru: A estrela redonda". Quando Shiina volta para casa após as férias, para voltar as aulas, ela começa a encontrar outras crianças que também conheceram e se tornaram amigos de criaturas como Hoshimaru. Mas ela logo descobre que nem todas as criaturas e seus "mestres" são amigáveis como Hoshimaru.
Desde que seus pais morreram, há alguns anos, Ryo e sua irmã Akan Ryo tem vivido juntos sozinhos. Apesar da sua difícil situação, eles são razoavelmente felizes, e vivem vidas normais. No entanto, tudo está prestes a ser virado de cabeça para baixo devido a um projeto governamental secreto. Devido a baixas taxas de natalidade no Japão, o governo japonês está testando um programa em que dois jovens são forçados a se casar. Ryo não quer se casar, mas não tem escolha quando a sua nova namorada, Shizuka, chega à sua casa tarde uma noite com várias dezenas de agentes do governo, que estão ali para garantir o êxito do novo casal. Diferentemente Ryo, Shizuka não poderia estar mais feliz com este novo programa.
Nanaka (17 anos) é uma garota séria, com olhos focados apenas no seu futuro como adulta, ela não tem muitos amigos. Nanaka insiste que seu amigo de infância, Nenji, deveria crescer e agir mais como adulto, ao invés de ficar se envolvendo em brigas toda hora, e essa discussão faz com que sua relação fique um pouco mais distante. Tudo muda no dia em que Nanaka sofre um acidente e perde a memória, passando a achar que tem apenas 6 anos de idade e está no corpo de adulta graças a uma brincadeira feita pelos dois no passado. Agora Nenji deve cuidar de Nanaka, para que ambos se tornem verdadeiros adultos.
Nina estava passeando com suas duas amigas, e pararam numa loja para comer bolo, Nina acaba comendo uma perola achando que era um doce. Mais ela estava enganada, a pérola que ela comeu era um objeto importantíssimo de um teste para magos e bruxas. A equipe de magos/bruxas que conseguissem a pérola seria considerado profissionais. Mais Nina havia comido a perola, então vários magos e bruxas começaram a perseguir e atacar Nina. Dois misteriosos garotos magos aparecem e juram que irão proteger Nina ate que o remédio para remoção da pérola esteja pronto. Mais o remédio só fica pronto no Natal!!!
Ayumi Mamiya é uma bruxa destinada a perder seus poderes por causa de uma maldição e apenas uma única pessoa pode quebrá-la. E ela é Haruo Yoshikawa, um garoto “normal”, cuja três irmãs possuem poderes mágicos e mantêm segredo disso dele, alêm de protegê-lo, é claro . A verdade é que ele também possue poderes latentes, os mesmos que poderão salvar Ayumi, que tenta incansavelmente despertá-los. Infelizmente Fuyuno, Chiaki, Maika e (sem dúvida alguma) o próprio Haruo não tornarão as coisas tão fáceis assim…
Venus Versus Virus gira em torno da vida de uma garota chamada Sumire Takahana que tem o poder de ver fantasmas desde que era criança, apesar de ninguém acreditar nela. Uma noite enquanto corria para o seu dormitório, um enxame de moscas apareceram do nada. Ela encostou o dedo nelas e viu um demônio. De repente, outra garota vestida ao estilo gothic lolita apareceu portando uma enorme arma e matou o demônio. Após colocar Sumire a par de muito do que há de oculto no mundo, a garota, chamada Lucia, pede ajuda a Sumire para livrarem o mundo desses demônios chamados Virus que ameaçam consumir toda a humanidade.
Um dia, Ma, uma colegial comum... recebe Cheko, uma pequena garotinha que veio do reino das empregadas domésticas. Ela pode fazer diversas coisas extraordinárias, como derreter e voar. Enviada pela mãe de Ma, elas viveram muitas aventuras e conheceram várias pessoas estranhas no dia-a-dia.