Leonard está caçando o homem que estuprou e matou sua esposa. Ele tem dificuldades em encontrar o assassino pois sofre de uma forma intratável de perda de memória. Mesmo que ele possa lembrar detalhes da vida antes do acidente, Leonard não consegue lembrar o que aconteceu quinze minutos atrás, onde está indo ou a razão.
Mark é um jovem que se contenta em viver o mesmo dia de sua vida em um eterno looping. Seu mundo é colocado de cabeça para baixo quando ele conhece a misteriosa Margaret, também presa no modo looping de viver. Mark e Margaret formam uma parceria magnética, tentando descobrir todas as pequenas coisas que fazem daquele dia perfeito.
Um dedicado grupo de investigadores forenses em um laboratório criminal de Las Vegas se empenha para resolver crimes quase sempre macabros. Trabalhando no turno da noite está o supervisor D.B. Russell, um verdadeiro Sherlock Holmes que devora livros de mistério e assassinatos. Os integrantes da equipe de Russell incluem Catherine Willows, Nick Stokes, Sara Sidle, Greg Sanders e Morgan Brody. O time trabalha de perto com o capitão Jim Brass, um detetive experiente. Entre os chefes anteriores do grupo estão Gus Grissom e o Dr. Raymond Langston.