Nos pântanos da Flórida, serpentes que serviam como cobaias para experimentos de laboratório são soltas de volta na natureza por ativistas e se desenvolvem mais do que o esperado.
Um grupo de quatro adolescentes metidos a detetives (Fred, Velma, Daphne e Salsicha) e o cão chamado Scooby-Doo viajam num furgão psicodélico chamado Máquina do Mistério e ajudam a investigar casos misteriosos.