Chris Redfield, da BSAA, pede ajuda ao agente do governo Leon S. Kennedy e à professora Rebecca Chambers, do Instituto de Biotecnologia Alexander, para impedir que um mercador da morte vingativo espalhe um vírus mortal em Nova York.
Em San Francisco, Jill Valentine está lidando com um surto de zumbis e um novo T-Virus, Leon Kennedy está no encalço de um cientista DARPA sequestrado e Claire Redfield está investigando um peixe monstruoso que está matando baleias na baía. Acompanhados por Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que as pistas de seus casos separados convergem para o mesmo local, a Ilha de Alcatraz, onde um novo mal se estabeleceu e aguarda sua chegada.