A Guerra Civil está no passado, mas o ex-soldado Cullen Bohannon não pode colocá-la para atrás. Lembranças terríveis da morte de sua esposa definem Bohannon em um curso de vingança
Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos para perseguí-lo.